“配体接力催化”：合成手性α-芳基烷基硼酸酯 | Cell Press青促会述评

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物质科学

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作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2021年第四十一期（总第78期）专栏文章，由来自中国科学院上海有机化学研究所 副研究员 中国科学院青年创新促进会会员 陈品红，就 Chem 中的论文发表述评。

在过去的半个世纪中，过渡金属催化反应给有机合成带来了革命性的进展，尤其是一些高选择性偶联反应。这其中最大的功劳要归功于配体，配体在过渡金属催化反应中对反应活性和选择性调控起到了至关重要的作用。因此很多研究聚焦于如何设计并合成出具有不同功能的配体，尤其是一些多功能的配体，但是这些配体往往合成非常困难。于是，Buchwald等利用两种不同的金属络合物接力催化反应，可以拓展单一金属配合物的反应性。但是，基于同一种金属中心的多种配体接力催化反应在本论文投稿之前还未见报道（图1A）。

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镍催化的迁移官能化反应是实现远程C-H键选择性官能化的高效途径之一。来自南京大学的朱少林课题组从建组之初就一直致力于这方面的研究，实现了一系列镍催化的远程C-H键选择性官能化反应，如芳基化，烷基化等。在此基础上，如何设计出既可以促进NiH迁移，又可以促进不对称偶联的配体，来实现不对称迁移官能化反应呢？近日，朱少林等人发展了配体接力催化策略（a relay catalysis stratergy L/L*），首次实现了镍催化的不对称迁移氢芳基化，快速获得了极具合成价值的光学活性的α-芳基烷基硼酸酯（图1C，D）。该反应结合常用的NiH迁移配体（6,6’-二正丁基-2,2’-联吡啶）和简单的不对称交叉偶联配体（手性氨基醇），在镍催化下，实现了形式上的远程C(sp³)-H不对称芳基化反应。各种不同取代的含硼酯的烯烃都可以与芳基溴化物发生迁移不对称偶联反应，以优秀的区域和对映选择性得到光学活性的α-芳基烷基硼酸酯。芳基溴化物的适用范围也很广，包括杂芳基也可以兼容。这一配体接力催化策略为过渡金属催化不对称合成反应的配体设计提供了新的思路。该文章于11月11日发表在Cell Press旗下旗舰刊Chem上。

▲图1  基于配体接力催化的远程C(sp³)-H不对称官能化反应

早在2017年，朱少林等人就发展了镍催化的远程苄位C(sp³)-H区域选择性芳基化反应。作者发现具有一定位阻的6,6’-二甲基-2,2’-联吡啶可以促进烯烃的迁移芳基化反应，而6,6’-位为氢的2,2’-联吡啶则不能进行反应，说明位阻对NiH的链迁移反应非常重要。这一领域的其他研究人员也尝试利用手性噁唑啉配体期望获得不对称的迁移产物，但遗憾的是迁移反应无法进行。因此，设计一种兼具迁移能力和不对称控制的配体是极具挑战的。本期Chem中，朱少林等人创新性地提出了配体接力催化的策略，即利用在镍催化迁移反应中常用的链迁移配体（6,6’-二正丁基-2,2’-联吡啶）促进NiH在碳链上的迁移，结合镍催化不对称交叉偶联反应中常用的手性氨基醇配体促进不对称偶联反应（图2）。通过这两个配体的接力催化，实现了含硼酯的烯烃不对称迁移氢芳基化反应，反应以优秀的对映选择性，高区域选择地发生在硼酯α位。对照实验显示，如果没有联吡啶配体，芳基化反应的对映选择性仍能得到保持，但区域选择性很差，接近1:1。而不加入手性氨基醇配体，反应能够高区域选择性地发生在硼酯α位，但得到的是消旋产物。作者也将这一体系拓展至烯基硼酯类底物，此时，仅采用手性氨基醇配体就顺利实现了烯烃的直接不对称氢芳基化反应。由此，作者对两个配体的协同作用进行了深入研究：1）反应跟踪实验显示，原料烯烃很快消失，反应仅得到少量产物，存在大量烯烃异构产物，说明NiH促进的烯烃异构反应是很快的；2）烯基硼酯底物的对照反应显示联吡啶配体不参与反应的对映选择性控制，但是对反应活性有极大地提升；3）氘代实验显示联吡啶配体确实参与了NiH促进的烯烃异构，但是L*NiH对烯烃的加成并不是反应的对映选择性决定步骤；4）另外，作者也排除了自由基物种参与该反应的可能。

▲图2 镍催化的远程C(sp³)-H不对称芳基化反应

那么，这两个配体具体是如果作用的呢？作者借助计算化学，对反应整个历程进行了描绘，最终认为联吡啶配体配位的二价镍氢物种LNi^IIH（I）主导了链迁移过程，从而得到α-硼酯稳定的烷基二价镍物种III，它可以与手性氨基醇配体发生配体交换得到手性氨基醇配位的烷基二价镍物种IV，但是无论烷基二价镍物种III还是IV都无法直接与芳基溴发生偶联反应，计算表明过渡态能垒是非常高的（图3）。烷基二价镍物种IV需要与手性氨基醇配位的一价镍发生关键的转金属，获得具有活性的手性氨基醇配位的烷基一价镍物种V，同时再生链迁移需要的LNi^IIH（I）。随后手性烷基一价镍物种V与芳基溴在手性配体控制下发生不对称偶联反应。DFT计算表明烷基二价镍物种IV与手性氨基醇配位的一价镍I’的转金属是轻微放热的过程，但是氧化加成之前的反应都是可逆的。同事芳基溴与手性氨基醇配位的烷基一价镍物种发生氧化加成的能垒要远低于联吡啶配位的烷基一价镍物种（低4.3 kcal/mol），这两个镍物种偶联反应性的差异保证了该反应能够获得优秀的对映选择性。此外，DFT计算还揭示了芳基溴对手性烷基一价镍物种的氧化加成是反应的决速步，也是反应的对映选择性决定步。总结一下，本论文利用简单的联吡啶配体控制了NiH物种的迁移，接着通过配体交换，利用手性氨基醇配体实现了不对称芳基化反应，完成了催化循环中的不同步骤。该反应成功的关键是不同配体赋予了金属中心不同的反应活性。该配体接力催化的策略为过渡金属催化不对称合成反应中关键的配体设计提供了新的思路。

▲图3 反应机理

论文摘要

在过渡金属催化中，配体对反应的性控制起着至关重要的作用，由此发展了大量的高效转化反应。然而，这些反应中通常使用单一配体控制催化循环的所有步骤（例如氧化加成和还原消除），这一要求使得配体设计合成极具挑战性，而且使用受限。本论文提出了配体接力催化的策略，即多个配体作用于同一个金属中心，可以按序促进同一催化中的多个步骤，从而通过简单配体的组合就可以互补其催化反应性，避免多功能复杂配体的设计与合成。利用这种配体接力催化的策略（L/L*），本论文报道了首例高区域选择性和对映选择性的远程氢芳基化反应。作者结合常用的NiH迁移配体和简单的不对称交叉偶联配体，在镍催化下，实现了烯烃的不对称迁移氢芳基化反应。通过这种形式上的远程C(sp³)-H芳基化过程，可快速获得极具合成价值的光学活性的α-芳基烷基硼酸酯。

Ligand-controlled reactivity plays an important role in transitionmetal catalysis, enabling a vast number of efficient transformations to be discovered and developed. However, a single ligand is generally used to promote all steps of the catalytic cycle (e.g., oxidative addition, reductive elimination), a requirement that makes ligand design challenging and limits its generality, especially in relay asymmetric transformations. We hypothesized that multiple ligands with a metal center might be used to sequentially promote multiple catalytic steps, thereby combining complementary catalytic reactivities through a simple combination of simple ligands. With this relay catalysis strategy (L/L*), we report here the first highly regio- and enantioselective remote hydroarylation process. By synergistic combination of a known chain-walking ligand and a simple asymmetric cross-coupling ligand with the nickel catalyst, enantioenriched α-aryl alkylboronates could be rapidly obtained as versatile synthetic intermediates through this formal asymmetric remote C(sp³)-H arylation process.

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评述人简介

陈品红

中国科学院上海有机化学研究所副研究员

中国科学院青促会会员

[e-mail]

陈品红，中国科学院青年创新促进会会员，中国科学院上海有机化学研究所副研究员。主要从事过渡金属催化烯烃的选择性官能化反应研究，尤其是氟化反应，研究新型含氟活性分子和含氟材料的合成和性质。先后在Science，Nature, J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表文章60余篇。2017年入选上海市“青年科技启明星计划”。

Pinhong Chen is an associate professor in Shanghai Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences. She has been a “Member of Youth Innovation Promotion Association CAS” since 2018. Her research focuses the transition metal-catalyzed selective functionalization of alkenes, especially fluorination reaction, which applied for the synthesis of fluorinated bioactive molecules and functional materials. She has published more than 60 papers in Science, Nature, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. etc. She was sponsored by Shanghai Rising Star Program in 2017.

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相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊Chem上，

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Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

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